CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvastatin Genoptim, 10 mg, tabletki powlekaneSimvastatin Genoptim, 20 mg, tabletki powlekaneSimvastatin Genoptim, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 10 mg, 20 mg, 40 mg symwastatyny

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka 10 mg zawiera 74,50 mg laktozy bezwodnejKażda tabletka 20 mg zawiera 149 mg laktozy bezwodnejKażda tabletka 40 mg zawiera 298 mg laktozy bezwodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Tabletki Simvastatin Genoptim 10 mg:

Białe, podłużne tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem i wytłoczeniem „10” po jednej stronie oraz „SVT” po drugiej.

Tabletki Simvastatin Genoptim 20 mg:

Białe, podłużne tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem i wytłoczeniem „20” po jednej stronie oraz „SVT” po drugiej.

Tabletki Simvastatin Genoptim 40 mg:

Białe, podłużne tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem i wytłoczeniem „40” po jednej stronie oraz „SVT” po drugiej.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masyciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lub

niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowalności i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowegou pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonymstężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynnikówryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne,dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych razna dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i z dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzynie osiągnęli celów leczenia przy pomocy niższych dawek oraz kiedy spodziewane korzyści leczeniaprzewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuowaćpodczas leczenia produktem leczniczym Simvastatin Genoptim. Zazwyczaj początkową dawką jest10-20 mg na dobę, wieczorem.

U pacjentów, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), można rozpocząćod dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy jąprzeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecane początkowe dawkowanie produktu leczniczego Simvastatin Genoptim to 40 mg raz na dobę, wieczorem.

W tej grupie pacjentów, Simvastatin Genoptim należy stosować jako lek uzupełniający inne metodyleczenia zmniejszające stężenia lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne lubniewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z lekiem Simvastatin Genoptim, dawka Simvastatin Genoptim nie może przekraczać 40 mg/dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką produktu leczniczego Simvastatin Genoptim u pacjentów z dużym ryzykiemwystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg nadobę, w pojedynczej dawce wieczorem.

Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi.Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Simvastatin Genoptim jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymikwasy żółciowe. Należy go podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4godziny po podaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatin Genoptim fibraty inne niżgemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibrat nie mogą stosować dobowej dawki produktu leczniczego

Simvastatin Genoptim większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktemleczniczym Simvastatin Genoptim amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem nie powinnistosować dawki produktu leczniczego Simvastatin Genoptim większej niż 20 mg na dobę (patrzpunkty 4.4. i 4.5).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnościąnerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy bardzostarannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzoostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania.

Dzieci i młodzież

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10 -17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Przedrozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą poziom cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawek wynosi 10-40 mg/dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg/dobę. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczącychleczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy Simvastatin Genoptim może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną symwastatynę lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji zwiększających AUC okołopięciokrotnie lub więcej razy) np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol,inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat ) (patrzpunkty 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5) U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvastatin Genoptim w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniemaktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej zaprawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywnośćinhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależy od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnimczasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniachtych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczychpowodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowaniamiopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowanodawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Wkażdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkty

4.8 i 5.1).

Ryzyko miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zinnymi terapiami statynami wykazującymi taką samą skuteczność obniżenia poziomu LDL.W związkuz tym, dawka symwastatyny 80 mg powinna być stosowana tylko u pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęlicelów leczenia przy pomocy niższych dawek oraz gdy korzyści stosowania przewyższają potencjalneryzyko stosowania.

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których jest konieczne podanie takżeinnego leku, powinno się stosować mniejsze dawki symwastatyny lub stosować leczenie innymistatynami oparte na mniej prawdopodobnym wystąpieniu interakcji produktów leczniczych (patrzponiżej „Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcjąproduktów leczniczych” oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia chorobysercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji:3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosowaću nich najniższą konieczną dawkę.

Osłabienie funkcji białek transportowych

Osłabienie funkcji białek transportowych OATP (ang. organic anion-transporting polypeptide -polipeptydy transportujące aniony organiczne) w wątrobie może zwiększyć narażenie ogólnoustrojowe

na kwas symwastatyny i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Osłabienie funkcjibiałek transportowych może wystąpić w wyniku hamującego oddziaływania innych leków (np.cyklosporyny) lub u pacjentów, którzy są nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T> C.

U pacjentów posiadających allel c.521T> C genu SLCO1B1 kodujący mniej aktywne białkaOATP1B1 występuje zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko wystąpienia miopatii. U pacjentów, u których nie przeprowadzono wcześniej badańgenetycznych ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania wysokiej dawki (80 mg)symwastatyny wynosi około 1%. Na podstawie wyników badania SEARCH (ang. Study of theEffectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) ryzyko wystąpieniamiopatii w ciągu roku u homozygotycznych nosicieli allelu C (określanej również genotypem CC),którym podawano dawkę 80 mg symwastatyny wynosi 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) wynosi 1,5%. Ryzyko u pacjentów z najczęściejwystępującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyćmożliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu C celem oceny stosunku korzyści doryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywaniadużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak, nieobecność wspomnianych allelipodczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Immunozależna miopatia martwicza (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istniejąjakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ możeto spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości.

Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponadpięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5, a najpóźniej po 7 dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkiezgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernejwrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 podeszły wiek (>65 lat),  płeć żeńska,

 zaburzenia czynności nerek,

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na

mięśnie,

 uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związanez tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłościu pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie innym produktem z tejgrupy należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicywartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nienależy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie statyny należy przerwać, jeśli aktywność CKbadana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona(ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórnepodanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Więcej przypadków miopatii obserwowano u pacjentów podczas stopniowego zwiększania dawki do80 mg/dobę (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK ponieważ może być toprzydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma pewności, że takiepostępowanie zapobiegnie miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnej choroby wymagającej leczeniainternistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny zsilnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol,erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir),boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak równieżgemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3.).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i

4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawaniakwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). Dla pacjentów z HoFH, ryzyko to może byćzwiększone podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu wraz z symwastatyną.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir),boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem iproduktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymiinhibitorami CYP3A4 (substancjami, które zwiększają AUC około pięciokrotnie lub więcej razy) jest

konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (i zastosować inną statynę).Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 osłabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikaćjednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg nadobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrzpunkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, gdyżkażdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Symwastatyna nie może być podawana z kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (wtym kilka przypadków prowadzących do śmierci) u pacjentów otrzymujących takie połączenie leków(patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo jestkonieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres leczenia kwasem fusydowym. Należypoinformować pacjenta, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiekobjawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość. Statyny mogą być ponownie wprowadzone siedem dni popodaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, w których jestkonieczne długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, koniecznośćjednoczesnego stosowania symwastatyny i kwasu fusydowego powinna być rozpatrywanaindywidualnie dla każdego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę zamiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z HoFH, należy unikaćskojarzonego stosowania symwastatyny w dawce wyższej niż 40 mg na dobę wraz z lomitapidem.(patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących inne leki, mające umiarkowany wpływ hamujący na CYP3A4,jednocześnie z symwastatyną, (szczególnie w większych dawkach) może wzrosnąć ryzyko miopatii.Jeśli pacjent przyjmuje symwastatynę jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4(substancje, które zwiększają AUC około 2-5 krotnie), może być konieczne dostosowanie dawkisymwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 np. diltiazemu,zalecane jest stosowanie 20 mg symwastatyny jako dawki maksymalnej (patrz punkt 4.2).

Obserwowano rzadkie przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnegoprzyjmowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), z których każdy stosowany oddzielnie możepowodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana obserwacji 3,9 roku), u pacjentów z wysokim ryzykiem choróbsercowo-naczyniowych oraz z dobrze kontrolowanym stężeniem LDL-C poprzez stosowaniesymwastatyny w dawce 40 mg/dobę, z lub bez ezetymibu w dawce 10 mg, nie zauważonozwiększonego korzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy w przypadku stosowania niacyny wdawkach obniżających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę (kwasnikotynowy). Rozważając leczenie skojarzone symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) wdawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę należywziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątemobjawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie podczaspierwszych miesięcy leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki jednego z leków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii wynosiła około 0,24% u pacjentów z Chinleczonych symwastatyną w dawce 40 mg albo ezetymibem i symwastatyną w dawce 10 mg +40 mg wporównaniu z częstością wynoszącą 1,24% w przypadku pacjentów z Chin leczonych symwastatyną40 mg albo ezetymibem i symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w połączeniu z kwasemnikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg. Jedynąpopulacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była populacja z Chin, ale częstośćwystępowania miopatii jest u nich wyższa niż u pacjentów nie pochodzących z Chin, dlategojednoczesne stosowanie symwastatyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥1 g / dobę) zproduktami zawierającymi niacynę (kwas nikotynowy) nie jest zalecane również u innych pacjentówpochodzenia azjatyckiego.

Acipimoks ma budowę zbliżoną do niacyny. Mimo, że nie przeprowadzono badań dla acipimoksu,ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie może być podobne jak w przypadku niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie.

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonaćdodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnieco pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywnościaminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnieprzeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszczado wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni, zatem zwiększona aktywność ALT i CK możewskazywać na miopatię (patrz powyżej: „Miopatia/Rabdomioliza”).

Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano śmiertelne i niezakończone zgonem przypadkiniewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli w trakcieleczenia symwastatyną wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lubhiperbilirubinemią lub żółtaczką, terapię należy natychmiast przerwać. Jeżeli nie zostanie znalezionainna przyczyna, nie należy ponownie rozpoczynać podawania Simvastatin Genoptim.

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszającychstężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie towystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów zwysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię. Z uwagi na to, że redukcjaryzyka zaburzeń naczyniowych jest większa niż ryzyko hiperglikemii, nie powinno to być powodemprzerwania leczenia statynami. Pacjenci z ryzykiem (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L,BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani

zarówno klinicznie jak i biochemicznie zgodnie z narodowymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórychstatyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawymogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie,zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjentaśródmiąższowa choroba płuc, należy odstawić statynę.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym zudziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniejjeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatynąbył na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mgnie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzonowykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiekwpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2 , 4.8 i 5.1). Dziewczęta należypoinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrzpunkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności anibezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływ leku nadojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przeddojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Simvastatin Genoptim zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogąspowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatynyw osoczu (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4.). Nie ma dowodów, żeryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jestwiększe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danychz zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów.Obserwowano rzadkie przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowaniasymwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)(patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej(dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym

ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania

Silne inhibitory CYP3A4,np: Przeciwwskazane do stosowania z Itrakonazol symwastatyną

Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna KlarytromycynaTelitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np.nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat CyklosporynaDanazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg

symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Nie zaleca się stosowania z symwastatyną

Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dzień) Nie zaleca się stosowania u pacjentów

pochodzenia azjatyckiego

Amiodaron

Amlodypina

Werapamil

Diltiazem

Nie stosować dawki większej niż 20 mg

symwastatyny na dobę.

Lomitapid U pacjentów z HoFH, nie przekraczać dawki 40 mg symwastatyny na dobę

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatynąi silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy,na skutek zwiększenia stężenia reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,

telaprewir nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazoluspowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny(aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większenarażenie na kwas powstający z symwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem,erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymikobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3).

Jeśli jest konieczne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (substancje, które zwiększająAUC pięciokrotnie lub więcej razy), należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny(i zastosować inną statynę). Ostrożnie należy stosować symwastatynę jednocześnie z innymisłabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i

4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną; dlatego stosowanie cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano że cyklosporynazwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatynywystępowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 oraz/i OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko

wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuhamowania szlaku glukuronidacji oraz/i OATP1B1 (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie zgemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone przez stosowanie kwasufusydowego jednocześnie ze statynami. Stosowanie tych leków w tym samym czasie możespowodować zwiększenie stężenia w osoczu obu z nich. Mechanizm tej interakcji (czy jest tofarmakodynamika lub farmakokinetyka lub jedno i drugie) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia orabdomiolizie (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących tę kombinację leków. Jeślipodawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okresprzyjmowania kwasu fusydowego (patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu

jednocześnie z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatiizaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlategoteż u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i amiodaron dawka symwastatyny niepowinna być większa niż 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego

Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniawerapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4).W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego upacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny nie powinnabyć większa niż 20 mg na dobę.

Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniadiltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznymjednoczesne podawanie z diltiazemem powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, dawka symwastatyny upacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną jest zwiększone ryzyko wystąpieniamiopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinnaprzekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę.

Lomitapid

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dlatego u pacjentów z HoFH, otrzymującychjednocześnie lomitapid dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dzień.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów przyjmujących inne leki, mające umiarkowany wpływ hamujący na CYP3A4,jednocześnie z symwastatyną (szczególnie w większych dawkach) może wystąpić zwiększone ryzykomiopatii (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białek transportowych OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dozwiększenia stężenia kwasu symwastatyny i zwiększonego ryzyka miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniu farmakokinetycznym podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym

uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mgspowodowało nieznaczny wzrost powierzchni pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasusymwastatyny oraz wartości Cmax kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatynyi picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczoremsymwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowegopodczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

Zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniukolchicyny i symwastatyny u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Zaleca się dokładnemonitorowanie pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale przyjmującychryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może dojść do zmniejszenia skuteczności symwastatyny. Wbadaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników wartość pola pod krzywą(AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczychSymwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływana stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym – obejmującym zdrowych ochotników, drugim – pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg - 40 mg na dobę umiarkowanie nasilaładziałanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano obardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapiipochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawkisymwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących lekówprzeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniemkrwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu leczniczego Simvastatin Genoptim w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonychu dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA.

Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowanew pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA opodobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej,jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmującychsymwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrostwystępowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentówprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tychobserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć upłodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobąprzewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnieniewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu,produkt leczniczy Simvastatin Genoptim nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobietplanujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczymSimvastatin Genoptim należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia, czy pacjentkanie jest w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednakwiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatin Genoptim nie mogąkarmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrzpunkt 4.3).

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi. Symwastatyna nie ma wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Simvastatin Genoptim nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należywziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czymdonoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i powprowadzeniu leku do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania,w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych,w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPSodnotowano poważne działania niepożądane, jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywnościaminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienionedziałania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie byłamniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontaniczniezgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniempreparatu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1) , w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametrybezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przezokres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 5,1%w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywnościaminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzonepowtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność

Nie znana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Nie znane: śródmiąższowe choroby płuc (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności,

wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: śmiertelna lub nie zakończona zgonem niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

* W badaniach klinicznych miopatia występowała zwykle u pacjentów leczonych symwastatyną w

dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio1,0% w porównaniu z 0,02%), (patrz punkty 4.4 i 4.5)

Nie znane: uszkodzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4.) **

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM),autoimmunologicznej miopatii, związanej z użyciem statyn. IMNM charakteryzuje się: osłabieniemmięśni i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimozaprzestania leczenia statynami; biopsja mięśnia pokazuje martwiczą miopatię bez istotnych zapaleń;poprawa w wyniku leczenia lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nie znane: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia.

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów takich, jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśnitypu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej

, γ-glutamylotranspeptydazy) (pat

rz punkt 4.4 „Wpływ na

wątrobę”), podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazykreatynowej w surowicy krwi (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia statynami donoszono ozwiększeniu HbA1c i stężenia glukozy w surowicy na czczo.

W badaniach post-marketingowych rzadko zgłaszano zaburzenia poznawcze (np. utrata pamięci,zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie), związane z stosowaniem statyn, w tymsymwastatyny. Objawy nie są zazwyczaj ciężkie i ustępują po odstawieniu statyn, ze zmiennym czasemod wystąpienia objawu (od 1 dnia do kilku lat) i do jego ustąpienia (mediana 3 tygodnie).

Zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn:

• zaburzenia snu, w tym koszmary senne,

• zaburzenia seksualne,

• cukrzyca, częstotliwość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, zwiększony poziom trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwai tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonejplacebo. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.Obecnie, po jednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel

: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; przyjęta maksymalna dawkato 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metodleczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagająceśrodki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu AKod ATC: C10A A01

Mechanizm działania:

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowanaw wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianęHMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczającyjej szybkość.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach,gdy stężenie to jest podwyższone, jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszenia stężenia LDLmoże być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcjireceptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmucholesterolu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenieapolipoproteiny B.

Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TGw osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-Cjest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętniclub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania10 269 pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowałoplacebo przez okres wynoszący średnio 5 lat.

Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5 063pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680 pacjentów (42%) powyżej135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniupowodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] upacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymującychplacebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] wporównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczbyzgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnegostatystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeńwieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lubzgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonaniaprocedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe,odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001)ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001).Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłańze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyńobwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lubczęstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstościzdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, uktórych nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyńmózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia dobadania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów,u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczeniasymwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u którychstężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 –309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, prowadzonym nazasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową, lub u którychwcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków ipodawano im symwastatynę w dawce 20 – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przezokres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (absolutnezmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostałozredukowane o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzykowystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz zezweryfikowanym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadtosymwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią inie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizodyniedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstościwystępowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu skuteczności dodatkowej redukcji cholesterolu i homocysteiny (SEARCH) ocenianowpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (średni okres

obserwacji6,7 lat) na poważne zdarzenia naczyniowe (MVEs; zdefiniowane jako zgon z powoduchoroby wieńcowej, niezakończony zgonem zawał serca, procedury rewaskularyzacji wieńcowej, udarmózgu zakończony lub niezakończony zgonem, procedura rewaskularyzacji pozawieńcowej). Badaniedotyczyło 12 064 pacjentów po przebytym zawale serca. Nie obserwowano żadnych istotnych różnicw incydentach wieńcowych pomiędzy 2 grupami pacjentów; przyjmującą 20 mg symwastatyny(n=1553; 25,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą 80 mg symwastatyny (n=1477; 24,5%); RR 0,94,95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica w stężeniu LDL-C w obu grupach w trakcie badaniawynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach z wyjątkiemczęstości występowania miopatii, która dotyczyła około 1,0% pacjentów leczonych 80 mgsymwastatyny w porównaniu z 0,02% pacjentów leczonych 20 mg. Około połowa przypadkówmiopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnymroku leczenia wynosiła około 0,1%.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatynyw dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną)hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-Codpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie IIi powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u conajmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mgprzez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowymprzedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywałosymwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B wosoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikamiuzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężeniaLDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę wdawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującejplacebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobęw odstępach 8 tygodniowych) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8%(placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianęstężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-Co 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu dozdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałejskuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności

w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA.Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzopowoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczącedzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianiebeta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie wosoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny.Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brakkumulacji produktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta hydroksykwasy i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane zmoczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniumetabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Symwastatyna przenoszona jest do hepatocytów przy udziale białek transportowych OATP1B1

Szczególne grupy pacjentów

Polimorfizm SLOC1B 1

Nosiciele genotypu SLCO1B1 allel c.521T>C mają niższą aktywność białka OATP1B1. Średnie narażenie (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) i 221% u homozygot (CC) w porównaniu do pacjentów,którzy są nosicielami najczęściej występującego genotypu (TT). Obecność allelu C stwierdza się u 18%populacji europejskiej. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększenia narażeniana symwastatynę, co może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jaki może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego

działania symwastatyny.

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów, jak i królików, niestwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna

Skrobia żelowana kukurydziana

Butylohydroksyanizol (E320)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460i)

Magnezu stearynian (E572)

Talk (E553b)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie znane.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVDC/PE/PVC/Al lub Al/Al w tekturowym pudełku zawierające 28, 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.